肠道菌群在结直肠癌中的作用机理和临床应用
关键点
肠道微生物群是由大量与宿主肠道细胞相互作用的微生物组成，能够影响胃肠道的免疫和代谢。
根据实验证据，肠道微生物群参与了大肠癌的形成、发展及其对治疗的反应。
在直肠癌患者中可检测到大量特异性细菌，可作为疾病筛查、预测和治疗反应的生物标志物。
肠道微生物群的调节是提高治疗效果和减少CRC治疗不良反应的一个有前途的方法。
未来的研究应该寻找调节肠道微生物群的最佳方法，并通过临床试验来研究其短期和长期效益。
微生物群与结直肠癌发病机制的关系。
与直肠癌相关的肠道微生物
厌氧消化链球菌P. anaerobius 与TLR2和TLR4相互作用，激活SREBP-2和AMPK信号，诱导氧化损伤，促进胆固醇合成和细胞增殖。
核梭杆菌F. nucleatum FadA 调节钙黏蛋白/β-连环蛋白信号，提高LEF/TCF, NF-κB, Myc和Cyclin D1的表达，诱导细胞增殖。Fap2 绑定到Gal-GalNAc，与TLR4相互作用，诱导microRNA-21和NF-κB表达，激活β-catenin信号通路
肠毒素脆弱杆菌Enterotoxigenic B. fragilis
B. fragilis toxin, Fragilysin 提高IL-1的产量，E-钙粘蛋白裂解，激活STAT3和β-连环蛋白信号，诱导Th-17免疫应答.
遗传毒性大肠杆菌Genotoxic E. coli Colibactin 磷酸化H2AX病灶形成。
直肠癌CRC是最常见的癌症之一，在全球范围内，它在所有癌症中的发病率和死亡率均居第三和第二位。在靠近直肠上皮的地方，肠道微生物包括大量的与宿主细胞相互作用的微生物，以调节许多生理过程，如能量收获、代谢和免疫应答等。
测序研究揭示了直肠癌患者的微生物组成和生态变化，而动物模型的功能研究则明确了几种细菌在直肠癌发生中的作用，包括核梭杆菌和某些大肠埃希菌和脆弱类杆菌。
直肠是人体内含有数量最多的细菌群落的器官之一，其微生物数量比胃肠道其他部分高出几个数量级。细菌主要由厚壁菌和类杆菌组成。结直肠中含有不太丰富的门，包括蛋白质细菌、放线菌、梭杆菌和疣菌。
由于大量微生物接近上皮细胞，大肠菌群已被证明有助于结直肠肿瘤形成。
结直肠癌是世界上第三常见的癌症，它是由遗传、生活方式和环境因素相互作用引起的。据估计，遗传因素可占所有直肠癌的35%，而约5%的癌症发生在已知的遗传易感综合征背景下。
这表明生活方式和环境作为主要疾病决定因素的重要性。
微生物在直肠癌发生过程中的重要性被许多证据所证实。早期的数据来自Apcmin/+基因小鼠模型，在该模型中，居住在无菌条件下的小鼠与传统条件下的小鼠相比，发生的肠道肿瘤较少。
此外，我们最近证明，将结直肠癌患者的粪便转移到两种不同的小鼠模型上，可以促进肠道癌变。这证明了结直肠癌微生物群的致癌特性，并提出了潜在的微生物致癌核心。
功能研究表明，几种细菌，包括肠毒素类杆菌、遗传毒性大肠杆菌和厌氧消化链球菌Peptostreptococcus anaerobius，可通过激活Th17细胞应答、诱导直接DNA损伤和诱导胆固醇生物合成，来促进结直肠癌的发生。
研究人员也观察到几种细菌对结直肠肿瘤与临床感染之间的影响。
在此背景下，我们进行了大量的人类宏基因组研究，以描述临床队列中粪便和粘膜样本中的结直肠癌微生物群。
结直肠癌微生物群呈现出一种失调状态，总体细菌丰富度和多样性降低，而梭杆菌属、消化链球菌属、细小单胞菌属和卟啉单胞菌属的细菌数量显著增加。
值得注意的是，其中一些细菌的丰度是高度相关的，形成了一个强大的共生网络，这种网络只出现在结直肠癌患者身上。
有趣的是，这些细菌中的许多是已知的口腔微生物群成员，存在于人类口腔微生物群数据库中，与牙周病有关。这表明口腔肠道易位途径可能与肠道癌变有关。
这与最近的一项研究相呼应，该研究显示，肠道异位定植与口腔细菌之间存在病理性炎症。此外，我们最近的亚基因组研究已经确定了结直肠癌患者的病毒组特征，表明这种微生物群落在结直肠癌发生中的潜在作用。
核梭杆菌Fusobacterium nucleatum是结直肠癌中被广泛研究的细菌之一。独立的研究已经证实核梭状芽胞杆菌在癌组织中更为丰富。
后续研究表明，核梭状芽胞杆菌通过粘附癌细胞，并通过其Fap2蛋白调节免疫细胞，可以促进肠道肿瘤的发生。
该菌还可改变肿瘤微环境，激活β-catenin肿瘤通路，诱导microRNA-21表达。除了原发性肿瘤外，核梭状芽胞杆菌还可以刺激Toll类受体4（TLR4）产生不同的microRNA和自噬途径，改变患者的化疗反应。
此外，最近的一项研究也揭示了梭杆菌在远处转移病灶中的存在，从而提示梭杆菌在结直肠癌转移中的作用。抗生素治疗小鼠结肠癌异种移植物减少细菌负荷、癌细胞增殖和整体肿瘤生长。
这些发现表明，梭杆菌可能与原发性肿瘤细胞一起，作为转移组织定植的一部分，传播到远处。这进一步证明，我们的先天免疫可以与肠道微生物群相互作用，以控制肠外癌的进展。
最后，梭形杆菌的肿瘤水平增加与一些临床和组织学参数相关，包括较低的T细胞浸润、近端肿瘤位置、晚期疾病阶段和较差的患者存活率。
上述细菌与结直肠癌的联系导致了癌症中的α-细菌假说，即某些致癌细菌可能重塑微生物群落，改变粘膜微环境，导致癌症的形成。
在结直肠癌发生过程中，假定的细菌可能通过引起上皮DNA损伤, 成为引发癌症的驱动因素。随后的生态位变化可能会使相对较差的定殖者、细菌携带者在肿瘤微环境中生长出其他细菌。
这些其他成员可以促进或抑制致癌过程，但代表疾病的后果，而不是致病因素。
这些科学发现将为在不久的将来，在临床上为将肠道微生物群用于直肠癌治疗铺平道路。
肠道微生物群在结直肠癌中的潜在临床应用。
参考文献
Gut microbiota in colorectal cancer: mechanisms of action and clinical applications
Sunny H. Wong & Jun Yu
相关阅读
人乳低聚糖、乳微生物和婴儿肠道微生物对新生儿轮状病毒感染的调节
IL-23和IL-22调节肠道微生物，防止饮食诱导动脉粥样硬化