CGT细胞基因治疗技术大全(五)：溶瘤病毒疗法和策略
目前，CGT即细胞基因治疗（Cell and Gene Therapy）在生物医药领域尤其是癌症及遗传病治疗领域极具发展前景。
2021年2月，国家药监局《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》提出：免疫细胞治疗是利用患者自身或供者来源的免疫细胞，经过体外培养扩增、活化或基因修饰、基因编辑等操作，再回输到患者体内，激发或增强机体的免疫功能，从而达到控制疾病的治疗方法。据2020版《中国药典》记载：基因治疗制品通常由含有工程化基因构建体的载体或递送系统组成，其活性成分可为DNA、RNA、基因改造的病毒、细菌或细胞，通过将外源基因导入靶细胞或组织，替代、补偿、阻断、修正特定基因，以达到治疗疾病的目的。
CGT的出现给了人类弥补大自然编码生命体时产生随机错误的可能。随着细胞基因治疗技术创新迭代，从研发到商业化逐步发展，人类将掌握这一有力的治疗工具。按具体技术路线划分，细胞治疗主要包括干细胞疗法和细胞免疫疗法两大类，后者又可分为过继细胞疗法（ACT）、肿瘤疫苗等。ACT包括：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、T细胞受体嵌合型T细胞（TCR-T）疗法、嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK）疗法、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法等。基因治疗则可分为溶瘤病毒（OV）疗法和基因疗法两大类，后者又可按照递送载体分为病毒载体和非病毒载体递送系统。
我们挑选了5种CGT技术分别进行介绍：
五、溶瘤病毒疗法
溶瘤病毒（OV）是一类新兴的癌症治疗药物，近年来一直处于癌症生物治疗的前沿。
这是一种会感染和溶解癌细胞但不感染正常细胞的病毒，腺病毒是当下研究最广泛的病毒类型。
溶瘤病毒OV可以自然发生，也可以在实验室中通过修饰自然病毒而产生[13]。
溶瘤病毒疗法有什么优点？
溶瘤病毒疗法优点如下：
可以在肿瘤细胞中选择性复制；传递多个真核转基因有效载荷；诱导免疫原性细胞死亡；促进抗肿瘤免疫；与其他癌症治疗药物不产生交叉耐药，具有可耐受安全性[14]。
迄今为止，全球已批准四种OVs和一种非溶瘤病毒用于治疗癌症，但Talmogene laherparepvec（T-VEC）仍是唯一得到广泛批准的治疗方法。
在癌症治疗中，患者的安全性是最重要的，而使用OV似乎是这方面最有前途的。但由于癌症组织的异质性和癌细胞的复杂性，单一类型的OV不足以摧毁所有的癌细胞。
一些癌细胞和未转化的支持细胞可能对某些OV具有耐药性，这表明单一类型的病毒治疗药物可能不是对所有类型的癌症都有效。
因此，筛选确定最适合患者系统并激活免疫系统对抗肿瘤细胞的病毒和递送方法，是OV治疗中最具挑战性的部分[15]。
由于消除肿瘤细胞的机制与其他抗癌疗法明显不同，所以溶瘤病毒OV是与大多数其他治疗方式相结合的合理选择。
图5. 临床开发中潜在的OV溶瘤病毒疗法联合策略
当前，CGT已成为最具发展潜力的全球性前沿医药领域之一，在治疗遗传病和恶性肿瘤方面独具优势。尽管存在挑战，但新的策略和潜在的解决方案正在继续演变，并可能为更有效和更安全的治疗提供一条道路。随着细胞基因治疗产品陆续获批上市，“一次性给药，长久性缓解”治疗癌症、血液系统疾病、神经系统疾病和遗传疾病的美好愿景也有望在将来实现。
参考文献
[1] Sadelain, M., Brentjens, R. & Rivière, I. The basic principles of chimeric antigen receptor design. Cancer Discov. 3, 388–398 (2013).
[2] June, C. H., O’Connor, R. S., Kawalekar, O. U., Ghassemi, S. & Milone, M. C. C. A.R. T cell immunotherapy for human cancer. Science. 359, 1361–1365 (2018).
[3] Sterner RC, Sterner RM. CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies. Blood Cancer J. 2021 Apr 6;11(4):69.
[4] Liu Y, Yan X, Zhang F, Zhang X, Tang F, Han Z, Li Y. TCR-T Immunotherapy: The Challenges and Solutions. Front Oncol. 2022 Jan 25;11:794183.
[5] Shafer P, Kelly LM, Hoyos V. Cancer Therapy With TCR-Engineered T Cells: Current Strategies, Challenges, and Prospects. Front Immunol. 2022 Mar 3;13:835762.
[6] Zhang Y, Liu Z, Wei W, Li Y. TCR engineered T cells for solid tumor immunotherapy. Exp Hematol Oncol. 2022 Jun 20;11(1):38.
[7] Liu E, Marin D, Banerjee P, Macapinlac HA, Thompson P, Basar R, et al. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. N Engl J Med. 2020;382(6):545–53.
[8] Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, Ghobadi A, Turtle CJ, Brudno JN, et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Efector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(4):625–38.
[9] Klingemann H. Are natural killer cells superior CAR drivers? OncoImmunology. 2014;3(4):e28147.
[10] Pan K, Farrukh H, Chittepu VCSR, Xu H, Pan CX, Zhu Z. CAR race to cancer immunotherapy: from CAR T, CAR NK to CAR macrophage therapy. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Mar 31;41(1):119.
[11] Zhao Y, Deng J, Rao S, Guo S, Shen J, Du F, Wu X, Chen Y, Li M, Chen M, Li X, Li W, Gu L, Sun Y, Zhang Z, Wen Q, Xiao Z, Li J. Tumor Infiltrating Lymphocyte (TIL) Therapy for Solid Tumor Treatment: Progressions and Challenges. Cancers (Basel). 2022 Aug 27;14(17):4160.
[12] Kumar A, Watkins R, Vilgelm AE. Cell Therapy With TILs: Training and Taming T Cells to Fight Cancer. Front Immunol. 2021 Jun 1;12:690499.
[13] Hemminki O, Dos Santos JM, Hemminki A. Oncolytic viruses for cancer immunotherapy. J Hematol Oncol. 2020 Jun 29;13(1):84.
[14] Shalhout SZ, Miller DM, Emerick KS, Kaufman HL. Therapy with oncolytic viruses: progress and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Jan 11.
[15] Mondal M, Guo J, He P, Zhou D. Recent advances of oncolytic virus in cancer therapy. Hum Vaccin Immunother. 2020 Oct 2;16(10):2389-2402.
相关阅读
CGT细胞基因治疗技术大全(一)：CAR-T疗法和上市进展情况