CGT细胞基因治疗技术大全(三)：CAR-NK细胞疗法
目前，CGT即细胞基因治疗（Cell and Gene Therapy）在生物医药领域尤其是癌症及遗传病治疗领域极具发展前景。
2021年2月，国家药监局《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》提出：免疫细胞治疗是利用患者自身或供者来源的免疫细胞，经过体外培养扩增、活化或基因修饰、基因编辑等操作，再回输到患者体内，激发或增强机体的免疫功能，从而达到控制疾病的治疗方法。据2020版《中国药典》记载：基因治疗制品通常由含有工程化基因构建体的载体或递送系统组成，其活性成分可为DNA、RNA、基因改造的病毒、细菌或细胞，通过将外源基因导入靶细胞或组织，替代、补偿、阻断、修正特定基因，以达到治疗疾病的目的。
CGT的出现给了人类弥补大自然编码生命体时产生随机错误的可能。随着细胞基因治疗技术创新迭代，从研发到商业化逐步发展，人类将掌握这一有力的治疗工具。按具体技术路线划分，细胞治疗主要包括干细胞疗法和细胞免疫疗法两大类，后者又可分为过继细胞疗法（ACT）、肿瘤疫苗等。ACT包括：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、T细胞受体嵌合型T细胞（TCR-T）疗法、嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK）疗法、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法等。基因治疗则可分为溶瘤病毒（OV）疗法和基因疗法两大类，后者又可按照递送载体分为病毒载体和非病毒载体递送系统。
我们挑选了5种CGT技术分别进行介绍：
三、CAR-NK细胞疗法
CAR自然杀伤（NK）细胞是先天免疫系统中的一组细胞毒性淋巴细胞，可以对非自身细胞作出快速反应。与识别MHC上呈现抗原的T细胞不同，NK细胞可以在没有MHC的情况下直接识别靶细胞。
CAR-NK细胞和CAR-T细胞哪个更好？
与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞有几个优势：
首先，是免疫细胞的来源。这也是CAR NK治疗的主要优势，一个“现成的”CAR NK细胞可以通过大规模生产生产，并随时注入患者。而CAR-T治疗需要使用自体T细胞，许多患者的外周血T细胞计数较低，无法保证及时治疗。
其次，是CRS和神经毒性。有研究表明，CAR-NK细胞治疗的患者中，没有一例发生CRS或神经毒性[7]。CAR-T细胞激活导致炎症细胞因子的释放，如肿瘤坏死因子、IL-1β、IL-2和IL-6等[8]，从而导致CRS和神经毒性。而CAR-NK细胞释放不同种类的细胞因子，如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）[9]。
第三，除了通过CAR通路外，NK细胞还有多种机制来靶向和消除癌细胞。如NK细胞是抗体依赖性细胞介导的细胞毒性的关键介质，通过在NK细胞上表达的CD16，可以识别与肿瘤细胞结合的IgG的Fc部分，并杀死癌细胞；NK细胞可以通过参与和/或脱离细胞表面的激活和抑制性杀手Ig样受体（KIRs）而被激活来杀死癌细胞等。
第四，NK细胞的寿命有限。NK细胞的平均寿命约为2周，意味着在发生靶向肿瘤毒性的情况下，它可以随着CAR-NK细胞的消失而自我限制。然而，这也产生了一把双刃剑，反复输注CAR-NK细胞可能需要延长缓解。
如上所述，可以考虑NK细胞作为过继细胞治疗的替代方法。
虽然CAR-NK细胞治疗相对于CAR-T细胞治疗的优势很明显，但几乎所有与CAR-T治疗相关的局限性也适用于CAR-NK细胞，此外还有其他限制。重新编程具有记忆细胞特性和在体内长期存活的CAR-NK细胞，以进行持续的免疫监测和预防癌症复发正是目前的积极探索领域[10]。
表1. CAR-T、CAR-NK细胞的比较[10]
参考文献
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