CGT细胞基因治疗技术大全(四)：TIL细胞疗法
目前，CGT即细胞基因治疗（Cell and Gene Therapy）在生物医药领域尤其是癌症及遗传病治疗领域极具发展前景。
2021年2月，国家药监局《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》提出：免疫细胞治疗是利用患者自身或供者来源的免疫细胞，经过体外培养扩增、活化或基因修饰、基因编辑等操作，再回输到患者体内，激发或增强机体的免疫功能，从而达到控制疾病的治疗方法。据2020版《中国药典》记载：基因治疗制品通常由含有工程化基因构建体的载体或递送系统组成，其活性成分可为DNA、RNA、基因改造的病毒、细菌或细胞，通过将外源基因导入靶细胞或组织，替代、补偿、阻断、修正特定基因，以达到治疗疾病的目的。
CGT的出现给了人类弥补大自然编码生命体时产生随机错误的可能。随着细胞基因治疗技术创新迭代，从研发到商业化逐步发展，人类将掌握这一有力的治疗工具。按具体技术路线划分，细胞治疗主要包括干细胞疗法和细胞免疫疗法两大类，后者又可分为过继细胞疗法（ACT）、肿瘤疫苗等。ACT包括：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、T细胞受体嵌合型T细胞（TCR-T）疗法、嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK）疗法、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法等。基因治疗则可分为溶瘤病毒（OV）疗法和基因疗法两大类，后者又可按照递送载体分为病毒载体和非病毒载体递送系统。
我们挑选了5种CGT技术分别进行介绍：
四、TIL细胞疗法
癌症免疫治疗的理论基础是明确证明免疫系统在限制癌症发生和发展中起着重要作用。
ACT是一种癌症免疫治疗形式，可利用患者自身的免疫细胞来寻找和消除肿瘤细胞，然而，供体免疫细胞也可以在某些情况下使用。
在最初发现移植物抗肿瘤反应由T细胞介导后，T细胞癌症免疫治疗受到了极大关注。
从切除的肿瘤材料中收集肿瘤浸润淋巴细胞，患者自身（自体）T细胞也可用于ACT，即TIL-ACT。TIL可以在体外增强和扩增，并作为治疗剂送回患者。
目前，全球越来越多的临床中心实施了TIL-ACT，这种疗法在转移性黑色素瘤患者中显示出了令人印象深刻的效果。除黑色素瘤外，TIL治疗已被证明对宫颈癌患者具有令人印象深刻的临床益处，并且在结直肠癌、胆管癌、非小细胞肺癌和乳腺癌中也显示了初步疗效[11]。
对于TIL-ACT疗法，建议选择被病毒感染的肿瘤患者和对ICB治疗获得耐药性的患者作为候选人群。
具有高突变负担的肿瘤可能对未被选择的TIL的ACT有反应，而免疫原性较差的肿瘤可能受益于：
1.特异性肿瘤新抗原的识别，
2.针对这些新抗原的专门TIL-ACT产物的生成[12]。
图4. 选择TIL ACT给药患者的潜在策略[12]
TIL治疗在实体肿瘤的治疗中具有一些独特的优势，但仍面临着一系列的挑战。肿瘤免疫抑制微环境仍然是TIL治疗的主要障碍。此外，在有效的肿瘤反应性T细胞的分离和扩展方面仍有相当大的改进空间，替代联合治疗仍需探索[11]。
参考文献
[1] Sadelain, M., Brentjens, R. & Rivière, I. The basic principles of chimeric antigen receptor design. Cancer Discov. 3, 388–398 (2013).
[2] June, C. H., O’Connor, R. S., Kawalekar, O. U., Ghassemi, S. & Milone, M. C. C. A.R. T cell immunotherapy for human cancer. Science. 359, 1361–1365 (2018).
[3] Sterner RC, Sterner RM. CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies. Blood Cancer J. 2021 Apr 6;11(4):69.
[4] Liu Y, Yan X, Zhang F, Zhang X, Tang F, Han Z, Li Y. TCR-T Immunotherapy: The Challenges and Solutions. Front Oncol. 2022 Jan 25;11:794183.
[5] Shafer P, Kelly LM, Hoyos V. Cancer Therapy With TCR-Engineered T Cells: Current Strategies, Challenges, and Prospects. Front Immunol. 2022 Mar 3;13:835762.
[6] Zhang Y, Liu Z, Wei W, Li Y. TCR engineered T cells for solid tumor immunotherapy. Exp Hematol Oncol. 2022 Jun 20;11(1):38.
[7] Liu E, Marin D, Banerjee P, Macapinlac HA, Thompson P, Basar R, et al. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. N Engl J Med. 2020;382(6):545–53.
[8] Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, Ghobadi A, Turtle CJ, Brudno JN, et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Efector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(4):625–38.
[9] Klingemann H. Are natural killer cells superior CAR drivers? OncoImmunology. 2014;3(4):e28147.
[10] Pan K, Farrukh H, Chittepu VCSR, Xu H, Pan CX, Zhu Z. CAR race to cancer immunotherapy: from CAR T, CAR NK to CAR macrophage therapy. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Mar 31;41(1):119.
[11] Zhao Y, Deng J, Rao S, Guo S, Shen J, Du F, Wu X, Chen Y, Li M, Chen M, Li X, Li W, Gu L, Sun Y, Zhang Z, Wen Q, Xiao Z, Li J. Tumor Infiltrating Lymphocyte (TIL) Therapy for Solid Tumor Treatment: Progressions and Challenges. Cancers (Basel). 2022 Aug 27;14(17):4160.
[12] Kumar A, Watkins R, Vilgelm AE. Cell Therapy With TILs: Training and Taming T Cells to Fight Cancer. Front Immunol. 2021 Jun 1;12:690499.
[13] Hemminki O, Dos Santos JM, Hemminki A. Oncolytic viruses for cancer immunotherapy. J Hematol Oncol. 2020 Jun 29;13(1):84.
[14] Shalhout SZ, Miller DM, Emerick KS, Kaufman HL. Therapy with oncolytic viruses: progress and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Jan 11.
[15] Mondal M, Guo J, He P, Zhou D. Recent advances of oncolytic virus in cancer therapy. Hum Vaccin Immunother. 2020 Oct 2;16(10):2389-2402.
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