改变生命的治疗：AIDS基因疗法最新进展为泡泡男孩带来希望
往事：泡泡男孩
大家可能听说过泡泡男孩的故事。
1971年9月21日，一个名叫大卫·菲利浦·威特（David Phillip Vetter）男孩出生了，然而，不幸的是，他患有一种极其罕见的基因缺陷疾病—— 一种重症联合免疫缺陷病（简称ADA-SCID），他没有免疫系统，从出生那一刻起，他就无法生活中自由的世界，因为环境中的任何病菌都会对男孩造成致命的伤害，他只能生活在一个无菌透明的塑料隔离罩中，因此大卫也被称为“泡泡男孩”（Bubble Boy）。所以，这种病又被称为“泡泡男孩病”（bubble boy disease）。现在也称泡泡婴儿病。
ADA-SCID是一种危及生命的疾病，由于淋巴细胞减少、生长迟缓、反复和机会性感染，通常在儿童出生后的头几年致命。
ADA-SCID的非免疫学特征包括：骨骼异常、神经功能缺损和肝脏功能障碍。这种疾病现在被称为“泡泡婴儿病”（bubble baby disease），因为大约20种不同的基因缺陷（影响男孩和少数女孩），会导致这类疾病。
来自基因匹配的兄弟姐妹的骨髓移植，可以治愈这种疾病，但大多数孩子缺乏合适的捐赠者，而且治疗也有风险——这名德克萨斯州男孩，在接受骨髓移植后死亡。
1984年2月22日，与病魔和孤独斗争了12年半的大卫享受着生命的尊严与自由，静静地离开了人世。离世前，大卫的母亲终于摸到了他，第一次也是最后一次。
这是一个令人心碎的真实故事。
科学家一直在努力，寻找攻克这个恶疾的方法。目前常用的方法是，患者每周接受两次剂量的抗生素和抗细菌抗体的治疗，但这不是一个永久的解决方案。
科学家们认为基因疗法可能是个突破口。
什么是基因疗法？
基因疗法，又称基因治疗，英文名：Gene Therapy，是指应用基因工程技术，将正常基因引入患者细胞内，以纠正或置换缺陷基因而治疗疾病的一种方法，一般用于遗传病的治疗。从广义上来讲，将某种遗传物质转移到患者细胞内，使其体内发挥作用，以达到治疗疾病目的方法，都可以称之为基因疗法。基因纠正的途径既可以是原位修复有缺陷的基因，也可以是用有功能的正常基因转入细胞基因组的某一部位，以替代缺陷基因来发挥作用。
基因疗法的种类
基因疗法一般可以分为以下几种：
DNA矫正，DNA矫正指将致病DNA链的异常碱基进行纠正，而正常部分予以保留。
DNA置换，DNA置换就是用正常DNA通过体内DNA同源重组，原位替换病变细胞内的致病DNA，使细胞内的DNA完全恢复正常状态。
DNA增补，DNA增补指将目的DNA导入病变细胞或其他细胞，不去除异常DNA，而是通过目的DNA的非定点整合，使其表达产物补偿缺陷DNA的功能或使原有的功能得到加强。DNA治疗多采用此种方式。这种方法增补的是显性DNA多用于治疗隐性病。
DNA失活。早期一般是指反义核酸技术。它是将特定的反义核酸，包括反义RNA，反义DNA和核酶导入细胞，在翻译和转录水平阻断某些基因的异常表达。
近年来又有反基因策略、肽核酸、DNA去除和RNA干扰技术。
随着基因治疗技术的发展，曙光开始出现。
使用含艾滋病病毒的基因疗法修复“泡沫婴儿”疾病
加州大学洛杉矶分校和伦敦大奥蒙德街医院的一组研究人员开发出一种新基因治疗方法，他们去除患者的一些血细胞，使用一种失能的艾滋病AIDS病毒插入孩子们需要的健康基因，然后通过静脉注射使细胞返回。他们募集了50名出生时患有这种罕见致命遗传障碍的儿童，这些儿童出生的时候就没有免疫系统。经过这种基因疗法的治疗，50名接受实验治疗的儿童中，除了2名之外，其余都有健康的抗细菌能力。
推出基因疗法OTL-101治疗ADA-SCID的Orchard Therapeutics公司宣布，患者在接受一次基因疗法治疗后2-3年的生存率为100%，超过95%的患者无需使用其它疗法来控制他们的病情。
接受治疗的过程不会干扰孩子们的日常生活，上学什么的都不受影响，而且不用担心任何感染会危及生命。另外两个孩子，后来成功进行了骨髓移植。医生表示，需要更长的时间，才能知道这50人中是否有人被完全治愈，但到目前为止，他们似乎状况良好。
乔斯琳·基什(Josselyn Kish )现在11岁，现住在拉斯维加斯，她3岁的时侯就在加州大学洛杉矶分校（UCLA）接受治疗。她的母亲金·卡特说，在婴儿时期，乔斯琳患有皮疹、疼痛的带状疱疹和频繁的腹泻。“日托中心每周会给我打几次电话让我来接她，因为她总是发烧。”经过基因治疗后，“她立刻好转了”。现在，“她几乎很少生病了”，而且一旦生病，她很快就能康复。她最新被诊断感染了COVID-19新冠病毒，到目前为止，只有非常轻微的症状。
图. Josselyn Kish， 2020年， Las Vegas
总共有27名儿童在洛杉矶医院接受治疗，3名在华盛顿附近的美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)接受治疗，20名在伦敦大奥蒙德街医院(Great Ormond Street hospital)接受治疗。孟菲斯圣犹大儿童研究医院的Stephen Gottschalk博士说，在多家医院进行的治疗看起来是安全的，这使得这项研究“非常有力”。他没有参与这项新研究，但他和他的同事对其他17名SCID儿童进行了类似的基因治疗。从长远来看，至少在三年内，这些孩子都表现很好。随访结束时，ADA-SCID患者在接受基因治疗2或3年后，总生存率为100%。且在所有患者中，没有发现死亡、血细胞单克隆扩增、白细胞增殖并发症或出现复制型慢病毒事件。“随着时间的推移，免疫功能似乎是稳定的，所以我认为这看起来非常、非常令人鼓舞。”
这项研究性基因疗法的步骤包括：
首先收集一些儿童的血液形成干细胞，这些干细胞有可能产生所有类型的血液和免疫细胞。
接下来，使用研究小组开发的方法，通过修饰的慢病毒或“病毒载体”将ADA基因的新拷贝递送到干细胞中。
然后将校正后的细胞返回到儿童体内，在那里它们旨在产生持续供应的能够抵抗感染的健康免疫细胞。
该项研究的主要合作者是加州大学洛杉矶分校的Donald Kohn博士和Great Ormond Street医院（GOSH）的Claire Booth博士。他们的研究成果发表在2021年5月11日的《新英格兰医学杂志》上。
加州大学洛杉矶分校再生医学和干细胞研究中心、微生物学、免疫学和分子遗传学杰出教授科恩告诉美格君：“在所有3个临床试验中，有50名患者接受了治疗，总体结果非常令人鼓舞。所有患者都活得很好，其中95%以上的患者似乎已经纠正了潜在的免疫系统问题。”
患者中未报告并发症或治疗限制事件。大多数不良事件为轻度或中度，被认为这与为实验性基因治疗治疗的常规程序准备，或免疫系统重建的效果有关。
35年来一直致力于开发ADA-SCID和其他血液疾病的基因疗法的科恩说：“在50例患者中，除2例外，其他所有患者的治疗都取得了成功，而这两名儿童都能够恢复到目前的护理疗法和治疗标准，其中一名最终接受了骨髓移植。”
这项研究性的基因治疗是一种一次性的治疗方法，研究人员说这种方法可以提供终生的治疗结果，对于患有ADA-SCID的儿童来说，这是一种受欢迎的、潜在的新治疗方法，否则他们必须每周注射一到两次ADA酶，直到找到一个匹配的骨髓捐赠者，通常是一个亲密的家庭成员。如果没有供体，病人需要终生注射抗生素、抗真菌药物和每月输注含有抗感染抗体的免疫球蛋白。这些治疗费用昂贵，因此许多国家的患者无法获得。
有望成为遗传疾病的标准治疗方法
儿童免疫学和基因治疗的GOSH顾问Booth说：“如果将来得到批准，这种治疗方法可能成为ADA-SCID的标准治疗方法，并且可能成为许多其他遗传疾病的标准治疗方法，因此无需寻找匹配的供者进行骨髓移植，也无需考虑这种治疗方法通常带来的毒副作用。”。
在合作之前，Booth和Kohn分别研究了多年成功的ADA-SCID基因疗法，这些疗法使用逆转录病毒制成的病毒载体。然而，逆转录病毒载体只能在细胞分裂时进入细胞核传递基因，从而限制了接受基因有效载荷的细胞数量，从而限制了治疗的潜在疗效。
此外，虽然Kohn和Booth在ADA-SCID试验中均未观察到严重的并发症，但其他早期测试逆转录病毒载体基因疗法的研究确实报告了一些严重的副作用，包括一些患者的白血病。
2008年，Booth和Kohn开始与伦敦大学学院的Bobby Gaspar和Adrian Thrasher教授合作，利用一种称为慢病毒的不同病毒开发一种改进的病毒载体。这类病毒可以进入非分裂细胞的细胞核，当用作载体时，有可能使基因治疗更加安全和有效。ADA-SCID患者于2012年开始在GOSH接受新的基因治疗；第二年，加州大学洛杉矶分校和国家卫生研究院提供了实验性治疗。
该研究的资深作者、同时也是GOSH儿科免疫学教授的Thrasher说：“目前全世界已有200多名患有各种遗传病的患者接受了实验性慢病毒基因治疗，将基因治疗应用于ADA-SCID是另一项重大的科学进步。”。
在加州大学洛杉矶分校的研究中，有10名儿童使用冷冻的校正干细胞制剂进行治疗。这些儿童经历了与未冷冻细胞治疗的儿童相似的结果。冷冻法可以让患有ADA-SCID的儿童在当地采集干细胞，然后在其他地方的制造厂进行运输和处理，然后运回附近的专科医院，从而消除了患者及其家属到专科中心长途旅行的需要。
一个病人的故事：改变生命的治疗
其中一名在加州大学洛杉矶分校（UCLA）接受细胞冷冻制剂的患者，来自新泽西州莫里斯敦的科拉·奥克利（Cora Oakley），在2017年4月刚出生7天时，通过新生儿基因筛查，被诊断为ADA-SCID。
“我记得我问过医生，我女儿是否会死，”科拉的母亲切尔西·奥克利在谈到接受诊断时问。
医生回答说：“我希望不会（尽快很可能）。”
“那是我一生中最黑暗的一天。”科拉的母亲回忆说。
科拉是最后一个参加临床试验的孩子，她在2017年9月接受了自己的校正细胞。经过基因治疗后，科拉和她的家人在离家较近的一家医院的骨髓移植室待了一个月，接受后续治疗。其他年轻病人在这个单位的经历让奥克利看到，如果没有实验性基因治疗的选择，她的女儿会经历什么痛苦。
“我看到年轻的骨髓移植患者患上了移植物抗宿主病，其他人不得不服用所有这些抗排斥药物，但仍然有问题。她说：“我只是觉得没人应该这样受苦。我女儿接受了这种改变生命的治疗，感觉像是奇迹。我仍然感到震惊，我们是多么的幸运。”
科拉现在是一个健康而充满活力的4岁孩子，她妈妈把她描述为一个“粗野的，户外的孩子”，她喜欢所有的动物，而且非常善于社交。
”我永远不会忘记当我们不知道她是否能做这些事情时的感觉，”奥克利说。
这项研究得到了美国和英国政府卫生机构的拨款，以及加州再生医学研究所的资助。
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