现实生活中，对一些肥胖的人来说，无论多大的运动、无论怎样节食，都无法减轻体重。对一些瘦的人来说，无论你怎么吃，就是胖不起来。

肥胖是当今社会面临的一个严重的问题。每年至少有280万人死于超重或临床肥胖。肥胖会增加患2型糖尿病、心脏病、某些癌症的风险，最近的COVID-19新冠病毒对肥胖的人来说，更是风险巨大。

为什么有人想瘦却瘦不了？

为什么有人想胖却胖不了？

饮食和运动可以帮助肥胖者减轻体重。

现在，科学家们可能找到了造成这种现象的其中一个原因--基因，基因也会强烈影响一个人的胖与瘦。

基因遗传学家通常通过研究突变基因，寻找导致疾病的原因。但同样，人们也可以通过发现携带微妙差异的的不同版本的基因，找到促进健康的基因。

寻找变异基因可以让人们发掘新的药物靶点。

过去，由于测序研究通常规模较小，因此很难找到能提供疾病保护的罕见变体。

一个来自美国的研究团队，利用大规模基因测序数据，进了迄今为止最全面的肥胖遗传学研究，发现一种罕见的变异基因，可以让携带这种变异基因的人不发胖。

图1. 利用外显子测序发现与肥胖指数BMI相关的基因           来自 Science

基因的魔力

这个以极度肥胖者为研究对象的研究项目发现了常见的基因变异，如MC4R基因的“断裂”拷贝，与食欲调节有关，使人更容易超重。其他研究发现了数千种基因变异，每种变异对体重的影响都很小；在这项新的研究中，研究人员对来自墨西哥、美国和英国的64万多人的基因组进行了大规模的基因测序，重点关注编码蛋白质的基因组外显子。

这是一项浩大的工作。一张张数千像素的照片揭示了每一个场景的微小细节。大量的数据为研究人员展现了一个分辨率非常搞、十分罕见的基因变体。

然后，研究人员观察了与较低或较高的体重指数（BMI）相关的基因突变，BMI可能不完善，但任然是最普遍接受的肥胖指标。

在16个与BMI相关的基因中，有5个编码细胞表面蛋白，称为G蛋白偶联受体。科学家们除了发现这些基因影响体重的证据外，所有这五种基因都在下丘脑中表达，下丘脑是大脑中调节饥饿和新陈代谢的区域。

其中一个基因GPR75的变异对BMI的影响最大。携带一个失活GPR75拷贝的基因突变的人平均体重减轻了5.3公斤，这与那些该基因正常运转的人相比，肥胖的几率减少了一半。

为了了解GPR75是如何影响体重增加的，研究人员设计了一种缺少该基因拷贝的小鼠。当喂食高脂肪食物时，基因突变小鼠的体重比对照组小鼠减轻了44%。改良后的小鼠血糖控制也更好，对胰岛素更敏感。

尽管如此，使该基因失活的GPR75变体还是很罕见的：每3000人中似乎只有一人携带这种基因。”它影响着世界上一个非常小的群体，”剑桥大学的遗传学家Giles Yeo告诉美格君：“缺乏GPR75对小鼠有如此明显、强烈的保护作用，这一事实表明GPR75参与了与肥胖相关的代谢途径。”这告诉我们，新的生物学技术可以影响世界上的每一个人。

因此，GPR75可能是一个潜在的药物靶点，有两种已被证实的分子可以激活GPR75受体，但是关闭GPR75受体的药物可以为肥胖患者提供新的药物选择。

领导这项研究的Regeneron基因中心的遗传流行病学家Luca Lotta说，这项研究还表明“有可能将这种方法推广到其他特征和疾病，比如2型糖尿病和其他代谢紊乱。"

不过，对于Loos来说，这项研究的真正价值在于测序的规模。要研究肥胖症等复杂疾病，研究人员需要大量的样本，这非常重要。

文章参考

Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity

Parsa Akbari et al.

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