研究发现基因治疗可以恢复罕见遗传疾病中缺失的酶
俄亥俄州立医学院神经外科教授Krystof Bankiewicz博士的研究团队的一项新研究表明，利用基因疗法，将编辑后的基因传递到病人大脑中可能对治疗AADC缺乏症安全有效。
AADC缺乏症， aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency，是一种罕见的神经系统疾病，是染色体隐性遗传疾病，可在婴儿期发展。AADC缺乏症导致某些对运动，行为和睡眠至关重要的大脑化学物质合成减少，例如血清素和多巴胺缺乏，几乎不存在。
患有这种疾病的儿童患有严重的发育障碍，包括易怒在内的情绪障碍，以及包括说话和行走问题以及睡眠障碍在内的运动障碍。AADC缺乏症临床症状表现为间歇性的眼球不正常运动、手足不自主移动、全身肌肉下垂、深部肌腱反射、舌头不正常往前顶、鼻塞、吞咽困难、发汗、低血糖、手低血压、足大小比正常小、难以存活等。全世界已报告约135例这种疾病。
大多数帕金森病基因治疗的临床试验都使用了腺相关病毒2型（AAV2），腺病毒编码神经营养因子或DDC基因（hAADC），通过直接外科手术递送至壳核。选择壳核作为帕金森病DDC基因治疗的基本原理是，在壳核中表达多巴胺受体的突触后细胞的转导可提供足够的AADC活性，以引起外源左旋多巴（即多巴胺能药物）的局部代谢增加和随后的多巴胺纹状体水平增加。
与帕金森病基因治疗的研究相反，Bankiewicz团队认为AADC缺乏症患者将受益于AAV2-hAADC递送至中脑的两个特定区域：黑质致密部（SNc）和腹侧被盖区（VTA）。
选择中脑靶标而不是壳核的基本原理是，AADC缺陷的儿童中脑多巴胺能神经元及其轴突投射结构完整。
此外，严重运动障碍的情绪和自主神经症状可能部分归因于黑质纹状体系统以外的多巴胺缺乏，因此不能通过壳核转导来治疗。
在这项研究中，有7名4-9岁的儿童接受了DDC基因的输注，该基因被包装在腺病毒中以递送到脑细胞中。DDC基因被整合到细胞的DNA中，并为细胞提供制造AADC的指示，AADC是产生5-羟色胺和多巴胺所必需的酶。该研究小组使用磁共振成像来指导基因治疗在中脑两个特定区域的准确放置。
手术后三个月和24个月进行的正电子发射计算机断层显像（PET）扫描显示，基因治疗导致参与运动控制的深部脑结构中产生多巴胺。此外，脊髓液中多巴胺代谢物的水平显着增加。
该疗法让AADC缺乏症的临床症状改善。眼科不良现象，例如眼球异常向上运动，通常伴随头部，颈部和身体的不自主运动，可持续数小时，是该疾病的标志。7名参与者中的6名，这种现象完全消失。在一些儿童中，最早在治疗后9天就可以看到改善。一名参与者虽然继续经历眼科不良现象，但他们的频率和严重性降低。
所有的孩子都表现出运动和运动功能的改善状况。手术后，大多数参与者的父母报告说他们的孩子睡得更好，包括烦躁不安在内的情绪障碍得到了改善。在进食行为、独立坐下的能力和说话方面也观察到了进展。其中两个孩子在接受基因治疗后的18个月内能够在支撑下行走。
所有参与者基因治疗均耐受良好，未报告不良副作用。手术后三到四周，所有参与者都表现出烦躁，睡眠问题和不自主运动，但这些影响是暂时的。其中一名儿童在手术后七个月意外死亡。死因不明，但评估认为是由于潜在的原发疾病造成的。
图1:MR引导递送AAV2 hAADC进入中脑，基线DaTscan和基因递送后FDOPA PET生物标志物的变化。
Bankiewicz团队的研究成果发表在Nature Communications上。
参考文献
Aromatic L-Amino Acid Decarboxylase Gene Therapy Enhances Levodopa Response in Parkinson's Disease
Krystof S Bankiewicz et al.
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