衰老是一个复杂的生物学过程，是人类寿命和许多疾病的基础，而人类的寿命与个体细胞的衰老有关。2020年7月，加州大学圣地亚哥分校郝楠团队在 Science 期刊发表论文【1】，破译了衰老过程背后的基本机制。他们发现，细胞在整个生命周期中会发生一系列分子变化，直到最终退化和死亡。但他们注意到，相同遗传物质和相同环境中的细胞可以沿着不同的衰老路线行进。大约一半的细胞衰老是由于储存遗传信息的DNA的稳定性逐渐下降。而另一半则随着线粒体的衰退而衰老。三年后，郝楠教授团队再次在 Science 期刊发表论文，这一次，他们设计了一种基于合成生物学的“基因振荡器”，通过切换和调控细胞在两种不同衰老路线中的行进，从而延缓细胞衰老，该研究创造了通过遗传和化学干预延长寿命的新纪录，将酵母细胞的寿命延长了82%。该研究以：Engineering longevity—design of a synthetic gene oscillator to slow cellular aging 为题，于2023年4月27日发表于 Science 期刊【2】。
郝楠教授表示，这是第一次利用计算指导的合成生物学和工程原理来理性重新设计基因回路，重编程衰老过程，从而有效延长寿命。
从单细胞生物，到植物、动物以及人类的细胞中，都含有许多基因调控回路，负责许多生理功能，包括衰老。这些基因回路可以像我们控制家用电器和汽车等设备的电路一样运作。研究团队在之前的研究中发现，在中央基因调控回路的控制下，细胞并不一定以同样的方式衰老。一半的细胞衰老是由于储存遗传信息的DNA的稳定性逐渐下降。而另一半则随着线粒体的损伤而衰老。前者由Sir2调控，其活性下降导致DNA稳定性降低，而后者由HAP调控，其活性下降会导致线粒体损伤。用汽车类比，一辆汽车要么是发动机老化，要么变速器磨损，而两者不会同时发生。因此，研究团队设想了一种“智能衰老过程”，通过让两种衰老机制来回循环，从而延长细胞寿命。就像电气工程师经常做的那样，在这项研究中，研究团队首先使用计算机模拟了核心衰老基因回路的工作原理。这有助于他们在构建或修改细胞中基因回路之前设计和测试想法。与传统的遗传策略相比，这种方法在节省时间和资源来确定有效的长寿策略方面具有优势。研究团队从基因层面上重新连接了控制衰老的回路，其功能就像一个拨动开关。他们设计了一个负反馈回路来阻止衰老过程——HAP激活Sir2，而高水平的Sir2会反过来抑制HAP。这导致细胞在高水平的Sir2和HAP之间来回切换，就像时钟一样运作，研究团队将其称为“基因振荡器”。这一“基因振荡器”驱使细胞周期性地在两种有害的“衰老”状态之间切换，避免长时间在一个衰老过程中发展下去，从而减缓细胞的退化。
构建基因振荡器以重编程衰老
研究团队选择了酿酒酵母细胞作为人类细胞衰老的模型，他们开发并使用了微流控技术和延时显微镜来追踪细胞生命周期中的衰老过程。结果显示，与正常衰老的对照酵母细胞相比，设置了“基因振荡器”的酵母细胞的寿命增加了82%，这也创造了通过遗传和化学干预延长寿命的新纪录。
与许多迫使细胞进入人工“青春”状态的化学和基因调控的尝试不同，这项新研究提供的证据表明，通过积极阻止细胞走向预定的衰退和死亡之路，从而减缓衰老“时钟”的前进是可行的，而像“时钟”一样的“基因振荡器”可能就是实现这一目标的通用系统。
郝楠教授表示，这种设置了“基因震荡器”的酵母细胞比之前通过无偏好遗传筛选确定的任何酵母菌株都更长寿，这项研究代表了一个很好的概念验证，展示了合成生物学在细胞衰老过程中重编程的成功应用，可能为设计合成基因回路奠定基础，从而有效地延长更复杂生物体的寿命。
据悉，郝楠团队正在将这项研究范围扩大到干细胞和神经元等多种人类细胞的衰老研究。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aax9552https://www.science.org/doi/10.1126/science.add7631相关阅读
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