国产九价HPV疫苗第一股康乐卫士今日IPO，点燃HPV市场
3月15日，致力于开发重组蛋白疫苗的康乐卫士登陆北交所，成为A股“国产九价HPV疫苗第一股”。
上市前，作为研发进展最快的国产九价HPV疫苗厂商之一，康乐卫士的一举一动都颇受关注，也是一级市场上的明星项目，曾获得产业投资人天狼星集团和国内著名VC深创投的天使轮投资。
自2008年成立以来，康乐卫士以疫苗抗原结构设计为核心技术，构建了从抗原结构设计、重组蛋白表达，到疫苗工程化、中试生产和效力评价的疫苗开发全流程技术平台，并且拥有大肠杆菌、酵母细胞和CHO细胞三个表达体系，相继布局了10个重组人用疫苗在研项目，覆盖人类易感染的多种病毒。
其中，康乐卫士开发的三价HPV疫苗、九价HPV疫苗（女性适应症）及九价HPV疫苗（男性适应症），已经进入Ⅲ期临床研究阶段，十五价HPV疫苗则取得了国家药监局的临床试验批准通知书，而多价诺如病毒疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、带状疱疹病毒疫苗等其他类型重组疫苗，也进入了临床前的关键研究阶段。
据了解，康乐卫士计划以IPO为契机，进一步加强HPV疫苗开发和商业化拓展力度，自2025年起，康乐卫士将陆续完成各类在研HPV疫苗的商业化。
自2006年首款产品上市以来，HPV疫苗长期供不应求，奇货可居，九价HPV疫苗仍一针难求。
HPV疫苗无疑是生物科技领域少有的现象级产品，它所到之处，无不吸引全球女性的目光。从GSK的二价HPV疫苗CERVARIX®到默沙东的四价HPV疫苗GARDASIL®、九价HPV疫苗GARDASIL® 9，HPV疫苗几乎上市即爆款。
实际上，相比多数生物技术，HPV疫苗技术演进已经足够快，产品也保持高速迭代。目前为止，全球上市的HPV疫苗只有5款，除了前述CERVARIX®、GARDASIL®、GARDASIL® 9等进口HPV疫苗，一批国产HPV疫苗纷纷上市补位，比如万泰生物旗下二价HPV疫苗馨可宁®、沃森生物子公司上海泽润旗下二价HPV疫苗沃泽惠®，为适龄女性提供了更多元的可选方案。
不过，层出的产品始终追不上需求的扩张。对于全球HPV疫苗开发者而言，这无疑是甜蜜的负担。以人们最为求之不得的九价HPV疫苗为例，最先掌握这款疫苗供应能力的默沙东，斩获了商业上的巨大成功。据最新年报，2022年，默沙东全球业绩大幅增长，宫颈癌疫苗Gardasil®/Gardasil® 9销售额68.97亿美元，同比增长22%，这主要得益于美国以外的需求增长，尤其是中国。
HPV疫苗如此巨大的市场空缺，自然吸引了大量有实力的企业斥重金开发相关产品。仅在国内，据统计，截至2022年末，正处于临床研究阶段的HPV疫苗共有20种。其中2价疫苗3款，3价疫苗1款，4价疫苗5款，6价疫苗1款，9价疫苗6款，11价疫苗、14价疫苗、15价疫苗和17价疫苗各1款，研发竞争可谓十分激烈。
目前市场上有哪些九价HPV疫苗研发企业？
目前市场上，康乐卫士、瑞科生物、万泰生物、沃森生物、博唯生物等5家，是热门的九价HPV疫苗研发进展较快的企业，他们的相关研发管线都进入了III期临床试验阶段。然而，从各家披露的数据看，最快要等到2026年前后，这些国内企业自研的九价HPV疫苗才会陆续进入市场。
这背后的原因在于，一款HPV疫苗上市前，有许多棘手的问题需要解决，包括HPV疫苗产品研发周期长、生产技术要求高、审批销售环节受到高度监管等，无一不是挑战。任何HPV疫苗厂商都需要经历漫长的开发和优化，才能稳定输出安全、有效的HPV疫苗。
康乐卫士是国内最早布局HPV疫苗产业化技术的企业之一，公司早期创始人陈小江教授、刘永江教授、马润林教授是同班同学，主攻结构生物学。其中，陈小江教授是全球知名的结构生物学家，他是世界上第一个解析了HPV病毒三维结构的科学家，同学三人在此基础上又完成了在大肠杆菌里高效表达HPV五聚体蛋白这一世界级难题的突破，为公司研制HPV疫苗奠定了基础。
根据招股说明书，康乐卫士的全部员工中，研发人员占比超过一半，公司在HPV疫苗开发中的资金投入也逐年上涨。经过十余年的开发，康乐卫士已经基于核心的乳头瘤病毒衣壳蛋白专利构建了多元化技术平台，包括基于结构的抗原设计技术平台、基因工程和蛋白表达技术平台、疫苗工程化技术平台和重组疫苗效力评价技术平台，也正是这些平台，打通HPV疫苗从设计、开发到量产的许多关键环节。
比如，工程化表达的HPV病毒衣壳蛋白，大多折叠不正确，从而无法产生针对HPV病毒的特异性保护抗体，即便通过包涵体纯化、蛋白复性等步骤，可以得到折叠正确的病毒样颗粒，但复性过程复杂，蛋白得率低。
康乐卫士基于HPVL1病毒样颗粒的三维结构，在有效保留L1病毒样颗粒免疫原性的前提下，通过对L1蛋白氨基酸序列进行截短修饰，使其在表达和纯化的过程中，主要以折叠正确的可溶性L1五聚体形式存在。同时，这个流程还减少了L1杂乱多聚体的形成，降低了L1蛋白的纯化难度，有利于提高纯化收率和产量，避免了L1末端氨基酸残基降解而导致的L1病毒样颗粒稳定性缺陷，改善了HPV疫苗的产品质量。
再如，大肠杆菌表达的HPV病毒衣壳蛋白，虽有极少量以折叠正确的可溶五聚体存在，但从细胞破碎液中将其捕获难度较大，康乐卫士在结构学层面改变HPV衣壳蛋白表达载体的调控元件，并优化编码序列，实现了这一蛋白在大肠杆菌中高水平可溶表达，降低工艺复杂性的同时，解决了低收率等问题。
HPV市场有多大？
渗透率不足5%。
即便是在已经红得发紫的今天，全球HPV疫苗市场仍是一片蓝海。
在所有与肿瘤发病相关的病毒中，人们对人乳头瘤病毒，即HPV的致病性研究颇为透彻。大量数据论证了HPV感染与宫颈癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、肛门癌、口咽癌和其它头颈癌、生殖器疣等多种严重疾病的关系。
比如，根据Frost & Sullivan数据，国内99%的宫颈癌病例、88%的肛门癌病例和77%的阴道癌病例被发现与HPV感染有关；而在美国，99%的宫颈癌病例、91%的肛门癌病例和75%的阴道癌病例的诱因为HPV感染。
其中，宫颈癌一直是令人闻之色变的女性健康杀手。根据世界卫生组织数据，宫颈癌是15-44岁女性中第二大恶性肿瘤，2020年全球约有超60万宫颈癌新发病例，死亡人数高达34万。在很长一段时间里，各国都在探索用各种方法消灭宫颈癌。
2020年11月，世界卫生组织发布了《加速消除宫颈癌全球战略》，提出在2030年前，完成90%的女孩在15周岁之前完成HPV疫苗全程接种的目标。到2020年底，全球已有110个国家和地区将HPV疫苗纳入其常规国家免疫规划。
自HPV疫苗上市以来，由于发达国家HPV疫苗接种率不断提高，加上发展中国家陆续引入HPV疫苗接种项目，全球HPV疫苗市场迅速扩容。
根据Frost & Sullivan统计，2016年至2020年间，全球HPV疫苗市场规模从22.6亿美元增长至42.2亿美元，年均复合增长率为16.2%，在中低收入国家HPV疫苗渗透率上升及疫苗接种拓展至适龄男性群体等因素的推动下，全球HPV疫苗市场规模预计将于2025年和2031年，分别达到105.2亿美元和168.2亿美元。
在国内，HPV市场的增长速度则更为惊人。2017年至2020年间，中国HPV疫苗市场规模从9.4亿元增长至135.6亿元，年均复合增长率高达143.43%，远高于全球市场的。而据Frost & Sullivan统计，2020年，在国内全部3.15亿的接种适龄女性，HPV累计疫苗接种率仅为3.61%，而在2017年，这一数字甚至只有0.15%。
极低的渗透率，为国内HPV疫苗企业提供了足够的生长空间。
现阶段，国内HPV疫苗市场中，默沙东供应的HPV疫苗仍占据主导地位，占据超90%市场份额。而随着中国本土HPV疫苗的持续发展，国产替代进口趋势明显，预计未来5年内，将有数款HPV疫苗完成临床试验并申请上市销售。相比进口HPV疫苗，国产品种性价比更高，能够与其形成有效竞争。
从康乐卫士公布的临床数据可以看出，在与GARDASIL® 9和GARDASIL® 进行的头对头实验中，康乐卫士的九价HPV疫苗表现出了相近的安全性和有效性。
值得注意的是，中国当前获批的HPV疫苗产品主要针对女性适应症，但HPV疫苗除对HPV感染引起的女性疾病有显著预防效果之外，对某些 HPV感染导致的男性癌症及病变亦可提供保护。鉴于HPV感染以性传播为主，推动适龄男性群体接种HPV疫苗有助于早日实现WHO加速消除宫颈癌的全球战略目标。WHO和部分发达国家发布的监管指导文件中均已推荐在满足主要目标人群接种需求后，可考虑为适龄男性人群接种HPV 疫苗。英国、加拿大和爱尔兰等国家已将青少年男性HPV疫苗接种纳入国家免疫规划。
截止今日IPO，康乐卫士开发的九价HPV疫苗（男性适应症），已经完成了I期临床试验，并已启动Ⅲ期临床试验。上市后将主要用于预防HPV高危型病毒持续感染在男性中引起的肛门癌、生殖器部位癌症和尖锐湿疣等疾病。我国9-45岁的男性有3.44亿人，所以国内市场空间巨大，康乐卫士的九价HPV疫苗是首款进入男性适应症Ⅲ期关键性保护效力临床研究的国产HPV疫苗，该款疫苗一旦上市将会占领男性市场的先机，结合女性市场将会掀起现象级市场的新变革。
多元化的管线布局
除了HPV疫苗，在自主构建的核心技术平台之上，康乐卫士还开发了重组多价诺如病毒疫苗、重组呼吸道合胞病毒疫苗等覆盖多种高致病性病毒的新型生物疫苗。
康乐卫士在研管线 数据来源：招股说明书
其中，康乐卫士基于基因工程技术研发的重组多价诺如病毒疫苗，采用酵母表达系统，已基本完成该疫苗的小试工艺研究工作，正在准备进行中试生产工艺开发，预计2023年提交重组多价诺如病毒疫苗的IND申请。
根据Frost & Sullivan的数据，诺如病毒每年导致全球约6.85亿人患病，其中约 2 亿感染病例为 5 岁以下儿童，并造成约3.5万儿童死亡。诺如病毒感染带来的疾病负担充分凸显了开发防治药物的必要性，但市场上目前针对诺如病毒尚无疫苗或特异的抗病毒药物，其预防控制主要采用非药物性干预措施。
此外，呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus，RSV）感染可能导致严重的呼吸道症状，如毛细支气管炎、肺炎、喉炎、气管炎和哮喘等，是儿童、老人和免疫力低下者很容易感染的病毒。据统计，年满2周岁时超过95％的儿童都已感染过RSV。全球范围内，RSV感染是导致1 个月至 1 岁的儿童死亡的主要原因之一，危害仅次于疟疾。老年人感染 RSV常导致阻塞性肺病恶化且伴有心肺并发症。临床上，帕丽珠单抗（Palivizumab）和利巴韦林（Ribavirin）被用于治疗RSV感染引起的严重疾病。目前全球尚无RSV疫苗获批上市。
康乐卫士基于RSV病毒F蛋白融合前构象的三维结构，设计并重组表达了关键抗原结构域，制备了一款重组RSV候选疫苗。如果康乐卫士的RSV 疫苗研发成功，将有效减轻RSV感染导致的疾病负担。预计在2023年，康乐卫士将完成临床前研究及提交临床试验申请。
与此同时，康乐卫士开发的重组带状疱疹疫苗、重组多价手足口病疫苗、重组脊髓灰质炎疫苗等，纷纷计划在2023年提交IND申请。
此外，康乐卫士与成大生物合作开发的十五价HPV疫苗项目，其覆盖了世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）标明科学界达成共识的的全部13个HPV高危型。相比九价HPV疫苗，十五价HPV疫苗可将宫颈癌预防范围从90%提高至96%以上，将进一步降低HPV感染可能带来的疾病负担，也已经获得临床试验批准。
产业化方面。据报道，康乐卫士在云南昆明布局的重组疫苗临床及产业化基地已经在2021年初开工建设。在这个基地中，康乐卫士计划投资11亿元，建成重组HPV三价和九价疫苗、重组多价诺如病毒疫苗等生产车间，为后续重组疫苗完成商业化后提供稳定的规模化产能。
在差异化地积极布局国内市场的同时，康乐卫士也启动了HPV疫苗的国际化战略。据了解，2021年康乐卫士与俄罗斯制药集团达成了关于九价HPV疫苗在俄境内开发和商业化的正式合作协议，同时，与比尔及梅林达·盖茨基金会、帕斯适宜卫生科技组织（PATH）保持卓有成效地沟通，积极响应WHO的HPV疫苗国际采购计划。
从一项HPV病毒衣壳蛋白制备发明专利，到国产九价HPV疫苗第一股，康乐卫士用15年时间走完了打基础的第一程，随着核心产品相继上市，我们期待着包括康乐卫士在内的生物科技公司，为人类的健康提供更多、更好的解决方案。
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