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小核酸龙头Ionis2022年亏损2.7亿美元，

细胞基因疗法

2023-02-23

2月22日，小核酸龙头Ionis Pharmaceuticals发布2022年全年财务业绩，数据显示，公司2022年全年营收5.87亿美元，相比2021年的8.1亿美元，同比下降27.5%；2022年净利润亏2.7亿美元，2021年净利润亏损-0.29亿美元。

	截止到12月31日的季度业绩		截止到12月31日的年度业绩		单位：百万美元
	2022	2021	2022	2021
总收入	$152	$440	$587	$810
经营成本	$360	$219	$998	$840
经营成本（non-GAAP）	$335	$196	$898	$695
净利润	($52)	$225	-8270	($29)
净利润 ( non-GAAP)	($168)	$248	($311)	$116
现金等价物			$1,987	$2,115

目前，Ioins市值约为52亿美元。公司成立已经40年，上市已30年。如上所述Ionis 2021年营收约8亿美元（2020年约为7亿），巧合的是，阿里拉姆制药（Alnylam）2021年的营收也是8亿美元左右。Alnylam是一家主营RNAi（RNA干扰）药物开发的公司，上市快20年了，目前市值约247亿美元。

不论反义RNA技术还是RNAi，都是在基因转录层面对目标基因进行降解或沉默，从而使得导致或促进疾病的蛋白质无法翻译生成或者大幅减少目标蛋白的表达量。这两种技术具有某种程度的相似性，反义RNA是比较古老的技术，RNAi技术出现的要晚一些，一般来讲RNAi技术降解RNA的效用会更彻底一些。

令人好奇的是，为什么两个技术路线类似，营收相当的公司的市值会有4倍多的差距呢？Ionis用SPINRAZA的成功证明了自己；Alnylam帮助Novartis做出了靶向PCSK9的第一个RNAi药物Leqivo（治疗高血脂），这是在2021年备受瞩目的一个新药。

医药研发不是做科研发论文，技术越炫目，图片越漂亮就越好。医药研发永远要把病人的利益放在第一位。所以不管用什么技术，疗效，副作用，给药方式和价格才是综合评价一个药的好坏的几个重要维度。一个卖的好的药，用到的生物技术未必就是最先进最炫目的，但是综合评价上面几个维度，一定是各方面都不会太差。

说到底，医药到底也是一种商品，一种特殊的消费品，在大多数时候通过其销售额，尤其是对比同行类似产品的销售额，在我看来就是评价一个药的好坏的黄金标准。

所以，抛开技术不谈，Ionis的药到底好不好呢？这其实是在问，Ionis的销售究竟如何？

过去4年Ionis的营收从2019年到2022年分别约为：11亿美元、7亿美元、8亿美元和5.87亿美元。2019年营收显著大于2020年，主要是2019年和其他大药厂MNC合作而收到的研发费用多出了近4亿。

SPINRAZA销售收入是Ionis商业收入最大的贡献者，Biogen的Spinraza几年来的年销售额似乎已经达到峰值，面临诺华的Zolgensma（gene replacement疗法）和罗氏的口服SMN2修饰剂的强力竞争，未来Biogen的Spinraza的营收仍旧的不容乐观。

此外Ionis小核酸药物TEGSEDI(inotersen)和WAYLIVRA(volanesorsen)2022年合计营收0.3亿美元，同比下降65%，前三个季度里，Tegsedi andWaylivra计营收0.23亿美元，同比下降51%。相比往年，Tegsedi and Waylivra明显后劲不足。

TEGSEDI是治疗转甲状腺素蛋白淀粉样（ hATTR）沉积而导致的周围神经病变。

WAYLIVRA通过抑制apolipoprotein C-III表达而治疗一种名为FCS的罕见病（病人会因为无法有效代谢甘油三酯而导致胰腺炎等病症）。

与此形成对比的是，同样针对 hATTR靶点（同样是神经病变的适应症）的Alynlam公司的ONPATTRO (patisiran) 过去三年显著放量，从2019年的1.7亿美元，增长到2020年3亿美元，到2021年的4.7亿美元，2021年全球已经有2000多病人接受了Alynlam公司的ONPATTRO治疗。

须知受累于hATTR靶点的病人的总数并不少，2019年5月FDA批准辉瑞VYNDAQEL(R)（氯苯唑酸葡甲胺）和VYNDAMAX(TM)（氯苯唑酸）用于治疗成年人野生型或遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病(ATTR-CM)，上市三年不到每年销售翻倍，2021年销售额已达20亿美元。

转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病(ATTR-CM)是一种罕见的致死性疾病，由转甲状腺素蛋白ATTR不稳定引起的。Vyndaqel中的活性物质tafamidis是转甲状腺素蛋白稳定剂，可附着于转甲状腺素蛋白，并使其稳定从而防止淀粉样蛋白的形成并延缓疾病的进展。

从理论上讲Ionis和Alynlam的RNA降解的药物应该是优于辉瑞的蛋白稳定剂的，因为如果没有mRNA就无从翻译有缺陷的蛋白质。但实际上是辉瑞的口服药物卖的最好。Ionis的TEGSEDI (inotersen)卖的不好，显然不是因为目标市场小，而是因为自己的药确实有缺点。

TEGSEDI因为可能会导致血小板缺乏和急性肾炎而被黑框警告，因而在美国销售需要对病人进行持续的血尿监控。而Alynlam公司的ONPATTRO (patisiran)除了需要提前进行类固醇治疗外，并没有什么黑框警告。此外，其WAYLIVRA在欧盟的销售也需要常规的血液监控。

显然，药物的安全性和因此带来的病人依从性不好是Ionis这两个药销售远远不如Alynlam和辉瑞公司竞争产品的最重要原因。值得一提的是，Ionis研发的Spinraza是需要每年进行几次鞘内注射的，这个病人的依从性也是远不如竞争对手的静脉注射一生只打一针或终生口服的。