减少肥胖的有效方法:阻断脂肪细胞内的酶活性

Magigen
2022-01-18

如何减少肥胖?

根据Magigen消息,密歇根大学生命科学研究所领导的一项新研究发现,阻断脂肪细胞内一种酶的活性可以减少小鼠的肥胖和相关健康问题。

这项研究成果在线发表在《自然代谢》杂志上,该研究重点关注一种称为组蛋白去乙酰化酶 6(HDAC6,histone deacetylase 6)的酶,她通过提高大脑感知瘦素激素hormone leptin的能力来减少肥胖。

由于多余的能量在动物和人类中以脂肪的形式积累,脂肪细胞会释放更多的瘦素进入身体循环。这种激素通过向大脑发出降低食欲和增加卡路里燃烧的信号,来帮助恢复身体的能量平衡。

当瘦素的这一作用首次被发现时,人们认为这将是治疗肥胖的灵丹妙药。如果瘦素可以降低食物摄入量、并增加能量燃烧,那么更多的瘦素应该有助于降低肥胖。但事实证明并非如此。为什么会这样?


原来随着肥胖的增加,身体对瘦素变得不敏感。所以,即使循环瘦素水平升高,也不会改变食欲或能量消耗。这对老鼠和人类都适用。

密歇根大学的研究人员现在已经确定了一种方法,可以让老鼠对身体已经产生的瘦素更加敏感,从而诱导体重减轻,改善代谢健康。

研究人员用一种抑制HDAC6 的化合物对喂食高脂肪饮食的肥胖小鼠进行了治疗。几周内,小鼠的体重下降了近 25%;这与通过热量限制来减轻体重的方法不同,体重的减少几乎完全来自脂肪组织,脂肪量减少了 50%,瘦肌肉量几乎没有损失。

该团队还观察到小鼠整体代谢健康的显着改善。实验小鼠没有经历通常伴随食物摄入减少的能量消耗减少。他们的肝脏健康和葡萄糖耐量都有所改善,这表明他们患糖尿病的可能性较小。

用相同化合物处理的瘦小鼠没有体重减轻,遗传上无法产生瘦素的肥胖小鼠也没有。这些结果证实,要通过抑制HDAC6来降低肥胖,必须已经存在高水平的瘦素,并且改变HDAC6 活性可以通过增加对天然瘦素的敏感性来调节体重。

虽然在老鼠身上的结果令人鼓舞,但这些发现距离转化为人类肥胖治疗还有很长的路要走。

有许多化合物已被证明可以减少老鼠的肥胖,但对人类没有同样的效果,或者可能会减轻人类的体重,但并不安全。最重要的问题是:抑制HDAC6 是否会对人类产生同样的影响,它是否安全?在我们得到这些问题的答案之前,还需要进行更多的研究。

当部分分子在人体内分解时,大多数有效的HDAC6抑制剂都有可能引起毒性。例如,这种毒性在某些癌症的治疗中可能是可控的,但对于糖尿病或肥胖症则不然。为了克服这一障碍,研究人员已经开始开发HDAC抑制剂,这种抑制剂没有潜在的毒性部分,但在啮齿动物中仍然对HDAC6具有相同的活性。

该研究得到了美国国立卫生研究院和美国糖尿病协会、美国心脏协会和加拿大卫生研究院的支持。

研究作者是:密歇根大学的Çakir、Colleen Hadley、Pauline Lining Pan、Danielle Porter、Qiuyu Wang、Susan Hagen、Pil Lee、Andrew White、Jiandie Lin 和 Roger Cone;范德比尔特大学的 Masoud Ghamari-Langroudi、Michael Litt 和 Somnath Jana;科罗拉多大学安舒茨医学院的 Rushita Bagchi 和 Timothy McKinsey。


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