LJI研究人员发现TET酶的缺失会导致B细胞淋巴瘤

Magigen
2021-12-28

拉霍利亚免疫学研究所 (LJI,   La Jolla Institute for Immunology) 的科学家们发现了 TET 酶的缺失会导致B细胞淋巴瘤。他们的研究发表在Nature Immunology杂志上,这项研究成果可能为设计药物治疗策略、靶向许多癌症中的恶性细胞提供机会。

新研究由LJI 癌症免疫治疗中心的Anjana Rao教授博士领导,实验由 LJI 讲师 Vipul Shukla博士带头和加州大学圣地亚哥分校研究生 Daniela Samaniego-Castruita。

这项新研究帮助科学家最终将癌细胞中的两种危险现象联系起来。

在之前的研究中,科学家们发现了导致TET酶在许多血癌和实体癌患者中失去功能的突变。研究人员还发现,基因组不稳定性,例如 DNA密码中的双链断裂,是癌细胞的常见特征。

在这个研究中,科学家们探索了TET酶缺乏与基因组不稳定性相关的一种潜在方式。

通过研究淋巴瘤小鼠模型,研究人员发现删除成熟B细胞中的TET2和TET3对B细胞稳态产生巨大影响。TET缺陷小鼠发展为淋巴瘤,研究人员观察到与基因组不稳定性相关的标记增加,例如双链断裂。

然后,该团队进行了基因组分析,在分子水平上寻找事情发生的线索。他们发现,如果没有TET2酶和TET3酶,DNA就会充满不寻常的 DNA结构,称为 G-四链体(G-quadruplexes)和 R-环(R-loops)。

DNA通常有两条相互平行的链,就像梯子的两条轨道。当由RNA组成的第三条轨道滑入并迫使两条 DNA 轨道之间出现间隙时,就会出现R环。G-四链体就像 DNA 轨道上的结一样。当细胞试图读取 DNA代码并保持细胞正常工作时,R环和G四链体都使原始的两条DNA轨道难以“解压缩”。

研究人员深入研究了这些DNA结构。这些结构代表DNA中比其他区域脆弱得多的位点。通过这项研究,他们发现TET酶可能与这些结构的调节有关,这反过来可以解释在缺乏TET酶的情况下获得基因组不稳定性的一种机制。

当谈到 B 细胞恶性肿瘤时,G-四链体和 R-环似乎是TET突变和危险的基因组不稳定性之间缺失的一环。

如果G-四链体和R-环引起问题,有没有办法阻止它们形成?

Shukla 和 Samaniego-Castruita观察到DNMT1在缺乏TET酶的B细胞中上调。DNMT1 是负责维持DNA标记的关键酶,称为“DNA 甲基化”。DNA 甲基化是基因组中重要的调控标记,通常通过TET酶的活性去除。

如果没有TET酶,DNA甲基化标记的正常交换就被破坏了。因此,在下一个实验中,研究人员还删除了小鼠TET缺陷B细胞中的Dnmt1基因,以测试在去除 DNMT1蛋白后是否可以改变G四链体和R环的水平。

结果,删除DNMT1与侵袭性B细胞淋巴瘤发展的显着延迟有关。Samaniego-Castruita 说,删除DNMT1还与 G-四链体和 R-环的水平降低有关。

研究人员强调,调节G-四链体和 R-环可能只是 TET 酶控制基因组稳定性的一种方式。还有更多工作要做,以揭示导致TET缺陷细胞在 DNA中积累形成这些神秘结构的精确步骤。该团队希望设计出一种方法,让G-四链体和 R-loops 可以成为帮助癌症患者的工具。


资料来源:

La Jolla Institute for Immunology


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