系统性红斑狼疮能治好吗?CAR-T细胞治疗带来曙光
系统性红斑狼疮能治好吗?
系统性红斑狼疮，英文名systemic lupus erythematosus，简称SLE.
在NEJM最近的一项研究中，Mougiakakos等人报告了一例用自体抗CD19 CAR-T细胞治疗难治性系统性红斑狼疮SLE患者的病例。
研究人员在本病例中观察到严重SLE的快速缓解，表明B细胞靶向CAR-T细胞治疗在严重自身免疫性疾病中的应用前景。
系统性红斑狼疮是怎么引起的？
SLE的主要发病机制在于免疫失衡引起的自身免疫反应，其中最关键的因素是自身反应性B细胞的活化失调。异常激活的B细胞不断产生针对自身成分的自身抗体，导致免疫复合物的形成，并导致全身炎症和各种组织的损伤。因此，研究人员已经开发和测试了多种针对SLE的B细胞靶向策略。
其中，抗BAFF单克隆抗体belimumab已被批准用于治疗SLE，抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗也被广泛用于治疗SLE。然而，由于疾病的异质性，治疗效果各不相同，治疗后疾病复发仍然是这些基于抗体的治疗方法的难题。
值得注意的是，B细胞靶向治疗也广泛应用于恶性B细胞白血病和淋巴瘤的治疗。关于B细胞靶向治疗的进展，抗CD19 CAR-T细胞治疗在恶性B细胞肿瘤治疗领域取得了巨大成功。
CAR-T细胞技术的原理
CAR-T细胞技术的原理是使自体T细胞表达嵌合抗原受体，使T细胞具有用特异性抗原杀死靶细胞的能力。与抗体治疗相比，CAR-T细胞的靶向作用更快、持续时间更长。因此，CAR-T疗法作为SLE治疗的潜力已引起该领域科学家和内科医生的关注。
用CAR-T细胞治疗SLE患者的想法已经由两个独立的研究小组在动物模型上进行了试验。Kansal等人创新性地研究了CD8+抗CD19 CAR-T细胞在两种不同的小鼠SLE疾病模型中的预防治疗作用。这项研究发表于2019年，证明CD8+抗CD19 CAR-T细胞可以长期有效地消耗小鼠体内的B细胞，从而在两种不同的疾病模型中预防SLE的发病。同时，我们的实验室也在开发抗CD19 CAR-T细胞疗法（来源于总T细胞），旨在治疗MLR lpr狼疮小鼠模型中正在进行的活动性SLE。我们证明抗CD19 CAR-T细胞疗法对治疗已存在的危及生命的SLE有效，完全缓解率为60%。这两项研究都提供了原则性证据，支持应用抗CD19 CAR-T细胞治疗小鼠SLE的想法。
在Mougiakakos等人最近发表的一项研究中，首次报道了抗CD19 CAR-T细胞在严重SLE患者治疗中的临床实际应用。患者为20岁女性，患有严重难治性SLE。除了严重的肾病综合征、皮疹和关节炎外，临床表现还包括心包炎、胸膜炎和心内膜炎。患者对传统SLE药物羟氯喹、糖皮质激素、环磷酰胺、霉酚酸酯和他克莫司无反应。患者对B细胞靶向治疗（包括抗BAFF和抗CD20抗体治疗）也无反应。患者接受了白细胞清除和淋巴细胞清除（化疗药物为氟达拉滨，用于治疗恶性肿瘤），并将自体T细胞制备的CAR-T细胞重新融合到患者体内。CAR-T细胞再融合后44天，血清抗双链DNA抗体显著降低，补体C3和C4浓度显著升高，尿蛋白水平得到控制，总体SLEDAI评分恢复为0（图1）。疗效惊人。
图1 SLE患者抗CD19 CAR-T细胞治疗的工作流程。
来自SLE患者的T细胞从单采血液分离产品中富集，并用慢病毒转导用于CAR表达。
转导的CAR-T细胞在体外扩增。淋巴细胞消耗后，患者接受自体CAR-T细胞输注。
根据不同时间点的B细胞数和CAR-T细胞百分比评估体内CAR-T细胞的功效。
SLE的临床疾病严重程度评估包括自身抗体，可溶性补体和蛋白尿的水平以及整体SLEDAI评分。
巧合的是，今年8月，Zhang等人报道了一例SLE并发IV期弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的病例，用BCMA-CD19双靶CAR-T细胞回输成功治疗。Zhang等人还在CAR-T细胞治疗前给予氟达拉滨，环磷酰胺和激素治疗淋巴细胞耗竭。治疗7周后，SLE症状得到稳定控制；治疗后半年内，患者的B细胞被有效清除。治疗后长达23个月，患者的SLE和DLBCL保持稳定缓解。
在我们之前关于抗CD19 CAR-T细胞在小鼠SLE中的治疗效果的研究中，我们提出了在SLE中进一步应用抗CD19 CAR-T细胞疗法的两个重要问题。在我们的小鼠研究中，显然通过在疾病进展期间的较早时间点施用治疗可以实现更好的功效。然而，早期SLE患者难以选择昂贵且激进的治疗方法，如CAR-T细胞。因此，难以评估抗CD19 CAR-T细胞在危及生命的疾病的SLE患者中的临床有效性。Mougiakakos等人的病例清楚地证明了CD19 CAR-T细胞在SLE中的临床应用的有效性。此外，在小鼠模型中，全身照射作为淋巴细胞耗竭的预处理方案，对于CAR-T细胞扩增和成功的SLE治疗是必需的，这可能是其临床使用的障碍。Mougiakakos等人和Zhang等人证明，使用氟达拉滨和糖皮质激素作为替代预处理治疗可以绕过全身照射。
这两例用CAR-T细胞治疗成功治疗严重SLE的病例为抗CD19 CAR-T治疗难治性SLE的治疗效果提供了有力支持。值得注意的是，Mougiakakos报道的患者以前的所有治疗都失败了，包括基于抗体的B细胞靶向治疗。抗CD19 CAR-T疗法在实现对B细胞的持续杀伤作用，以及实现对疾病的长期控制方面优于抗体治疗。
在将抗CD19 CAR-T细胞疗法扩展到更多SLE患者之前，还有一些问题不容忽视。
首先，在CAR-T细胞回输之前，两种情况都给予氟达拉滨。虽然氟达拉滨是肿瘤治疗中常用的化疗药物，但它不是SLE的常规治疗方法。
其次，确定CAR-T细胞在自身免疫性疾病的前期治疗中的应用是否是广泛的、可接受的必要性，并符合道德标准仍然是一项重大挑战。抗CD20抗体利妥昔单抗的无效可能是CAR-T细胞治疗的必要先决条件。
总之，抗CD19 CAR-T细胞在SLE治疗中的成功临床应用是SLE领域的突破。虽然与伦理相关的问题，应用方法的优化以及更广泛应用的可能性仍有待进一步讨论，但这成功开辟了一条新途径，为SLE患者带来了新的希望。目前，ClinicalTrial.gov还注册了两项临床试验。我们渴望在不久的将来看到更多成功的案例。
参考文献
CAR-T cell therapy: new hope for systemic lupus erythematosus patients
Xuexiao Jin, Yongmei Han, James Q. Wang & Linrong Lu
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