Cell：哈佛大学发现人体清除衰老细胞新机制，可让皮肤更年轻

生物世界
2023-04-03
长期以来，衰老一直被认为是不可避免的，但随着抗衰老研究的进展，预防衰老的治疗越来越被认为是可行的。在抗衰老研究中，“衰老细胞”无疑是最引人注目的。衰老细胞会停止分裂，但它们并没有死亡，而是处于生长停滞的休眠状态。

更致命的是，这些衰老细胞会持续存在并在体内集聚，不断分泌许多促炎和组织重塑分子，毒害周围其他细胞，导致衰老相关疾病，例如癌症和退行性疾病。

之前有研究在小鼠中证实，清除衰老组织中的衰老细胞，可以恢复阻止平衡，从而延长健康寿命。那么，在人类中是否同样如此呢？如果是，又该如何阻止衰老器官中衰老细胞的积累呢？

2023年3月30日，哈佛医学院麻省总医院的研究人员在 Cell 期刊发表了题为：Cytotoxic CD4+ T cells eliminate senescent cells by targeting cytomegalovirus antigen （细胞毒性CD4+T细胞通过靶向巨细胞病毒抗原清除衰老细胞）的研究论文【1】。

该研究表明，一种在人类中非常常见的病毒——人巨细胞病毒（HCMV）会在皮肤衰老细胞中再激活，细胞毒性CD4+T细胞（CD4 CTL）通过识别人巨细胞病毒糖蛋白B（HCMV-gB）直接清除衰老细胞。这提示了我们，可以通过增强这种抗病毒免疫反应来消除衰老细胞，开发出让皮肤更年轻的治疗方法，以及消除癌症、纤维化疾病和退行性疾病中的衰老细胞。

具体来说，与年轻皮肤相比，老年皮肤中的衰老细胞增加。然而，在老年皮肤中，衰老细胞并没有随着年龄的增长而进一步增加。CXCL9（介导T细胞募集）和细胞毒性CD4+T细胞（CD4 CTL）募集的增加与老年皮肤中衰老细胞的减少显著相关。皮肤中的衰老细胞表达的人白细胞抗原II类（HLA-II）和人巨细胞病毒糖蛋白B（HCMV-gB），成为细胞毒性CD4+T细胞（CD4 CTL）的直接靶点，CD4 CTL以HLA-II依赖的方式清除HCMV-gB阳性衰老细胞。


2022年12月，抗衰老研究公司 Altos Labs 的研究人员联合西班牙、中国、日本、美国和卢森堡的国际研究团队在 Nature 期刊发表了题为：Senescence atlas reveals an aged-like inflamed niche that blunts muscle regeneration 的研究论文【2】。中国科学院广州生物医药与健康研究院赖毅维博士为该论文作者之一。

该研究提出了一种从小鼠身上分离衰老细胞的方法，并证明这些衰老细胞会引起炎症，甚至在幼年小鼠身上也会阻止骨骼肌再生。这项研究进一步证实了清除衰老细胞有助于对抗衰老的观点。

在这篇发表于 Cell 的最新论文中，研究团队通过对老年人和年轻人的皮肤样本分析，以进一步了解人体组织中对衰老细胞的清除情况。

研究团队发现，老年皮肤样本中的衰老细胞比年轻皮肤样本中的衰老细胞更多。然而，在老年个体样本中，衰老细胞的数量并没有随着个体逐渐变老而进一步增加，这表明某种类型的机制开始抑制衰老细胞。

研究团队发现，一旦一个人变老，CD4+T细胞就会阻止衰老细胞的增加。组织样本中CD4+T细胞数量越多，衰老皮肤中衰老细胞的数量就越少。

那么，CD4+T细胞是如何抑制衰老细胞的呢？

人巨细胞病毒（HCMV）是一类无处不在的疱疹病毒，一般人群的感染率高达86%-96%。而且，一旦感染，它们就会建立终身潜伏，通常没有任何症状。

进一步研究显示，衰老皮肤细胞中的人巨细胞病毒（HCMV）会从潜伏状态再激活，衰老皮肤细胞中表达了人白细胞抗原II类（HLA-II）和人巨细胞病毒糖蛋白B（HCMV-gB），


细胞毒性CD4+T细胞.png


表达了一种由人巨细胞病毒（HCMV）产生的蛋白质——人巨细胞病毒糖蛋白B（HCMV-gB），成为细胞毒性CD4+T细胞（CD4 CTL）的直接靶点，CD4 CTL以HLA-II依赖的方式清除HCMV-gB阳性衰老细胞。


论文通讯作者、哈佛医学院皮肤病学副教授 Shawn Demehri 表示，这项研究表明，生活在我们体内的病毒可能具有有益功能，具有临床应用价值。对人巨细胞病毒（HCMV）的免疫反应有助于维持衰老器官平衡，我们大多数人都已经感染了人巨细胞病毒，而被感染的衰老细胞会上调人巨细胞病毒抗原表达。这提示了我们，可以通过增强抗病毒免疫反应来消除衰老细胞，从而开发出让皮肤更年轻的治疗方法，推动美容皮肤病学的发展。

他还表示，研究团队还会进一步探索利用对巨细胞病毒的免疫反应作为一种治疗方法，以消除癌症、纤维化疾病和退行性疾病等疾病中的衰老细胞。

论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.033
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05535-x




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