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科学证明一日两餐有益健康

Nir Barzilai, Jeffrey E. Pessin, Gary J. Schwartz等

2017-12-06

一天吃两餐好不好？科学家用实验证明，一天吃两顿饭有如下好处：

•一日两次进食等热量的食物（ITAD）影响多个组织中的细胞的自噬作用

•在多组织系统中，ITAD进食促进不同代谢得益

•ITAD进食防止年龄和肥胖相关的代谢缺陷

•组织特异性细胞自噬有助于ITAD进食的显著效果

Rajat Singh等科学家建立了一个每天进食两次等热量食物的小鼠模型ITAD，诱导细胞自噬。

研究表明ITAD喂养改变了细胞昼夜自噬和糖脂代谢，与进食驱动的胰岛素循环变化有关。不像热量限制，ITAD喂养降低肥胖和提高肌肉质量。

体总质量控制的意愿降低和受损细胞器的积累是导致包括代谢综合征在内的慢性疾病的因素。

什么是自噬？

自噬是一个吞噬自身细胞质蛋白或细胞器、并使其包被进入囊泡，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物的过程，借此实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新。自噬在机体的生理和病理过程中都能见到，其所起的作用是正面还是负面的尚未完全阐明，对肿瘤的研究尤其如此。

自噬是一种对细胞清洁至关重要的溶酶体质量控制功能，随着年龄的增长而受损，这为慢性疾病奠定了伏笔。

事实上，敲除了自噬基因Atg7或缺乏Beclin功能的小鼠显示出早死和代谢缺陷的现象，包括脂肪堆积、肌肉损失和葡萄糖不耐受。

限制热量可以延长多种生物体的健康和寿命。尽管限制热量有显著的好处，但人类不太喜欢限制热量，这促使人们寻找可持续的方法来延长健康期。

交替喂养策略，包括间歇性禁食、模拟禁食干预和限时喂养，每种策略都模拟限制热量的作用。

由于禁食激活自噬，可以想象饮食干预，部分通过自噬介导其益处。在饮食干预模型中，自噬的综合生理学及其促进代谢校正的能力仍有待探索。

因为禁食激活了自噬，我们建立了一个等热量一天两次喂养小鼠模型ITAD，在这个模型中，试验小鼠吃的食物量与随意（即食）对照组Con相同，尽管它们在一昼夜期的早、晚两个2小时窗口进食。

我们预计采用ITAD喂养方式将消除零散进食，并在每个昼夜循环期间提供两个中间禁食窗口，原则上将维持自噬，而无需限制热量或改变所消耗的食物类型。

我们的实验表明，ITAD喂养促进全身系统的好处，包括减少身体脂肪和增加瘦肉体重，伴随着显著的组织重塑。

ITAD喂养可维持衰老小鼠的自噬水平，并防止与年龄相关的能量失衡、血脂异常和葡萄糖不耐受。

利用肝脏、脂肪、肌源性和下丘脑前阿片黑皮素（POMC）神经元特异性KO小鼠，我们确定了细胞特异性自噬对ITAD喂养的系统益处的贡献。

实验结果

ITAD喂养小鼠

为了制定一种将喂养窗口期之间的禁食时间结合起来喂养策略，我们将4个月大的C57BL/6J雄性小鼠随机分为随意即食Con组和ITAD组。

在上午8点到10点之间（喂养窗口1）和下午5点到7点之间（喂养窗口2）喂养ITAD小鼠，这样，在这两个白天窗口消耗的食物等于24小时内即食小鼠消耗的食物（图1A）。

对每笼进食量的分析显示，试验小鼠（每笼5只）在第6天适应了ITAD喂养，这表明两个窗口中的累积食物摄入量逐渐增加。

此后，我们注意到每笼五只老鼠每天摄入的食物量相同（即食Con对比ITAD；15.1± 0.7克/笼/天对 14.9克/笼/天± 0.8 g/笼/天。

16个月后，两组都摄入了相似数量的常规食物（RD）（即食笼对比ITAD笼；7109 对 6975 g）。

同样，试验小鼠（每笼5只）喂食高脂饮食（HFD；脂肪占热量60%）在第3天适应ITAD喂养（即食Con 对比ITAD；8.95± 0.6克/笼/天对比 8.77克/笼/天± 0.6 g/笼/天。

8个月后，Con和ITAD组摄入了相似数量的HFD（即食笼与ITAD笼；2077与2035 g）。

我们的目标是建立每日ITAD喂养和夜间等热量每晚两次（ITAN）喂养策略，并比较它们诱导自噬和预防代谢综合征的能力。

由于ITAD和ITAN喂养对RD喂养小鼠的体重影响相似，我们对ITAD喂养小鼠进行了长期喂养研究。

图1.

ITAD喂养影响身体组成和能量消耗

ITAD喂养了12个月和16个月后的月体重（wt）分析显示，RD喂养的即食Con和ITAD小鼠之间没有差异，支持两组相似的热量摄入（图1B和1C）。

然而，定量核磁共振qNMR分析显示，早在ITAD喂养3个月时，身体脂肪逐渐减少，瘦肉体重成比例增加（图1D和1E），表明将热量分为两餐足以改变身体组成。

事实上，对接受ITAD喂养4个月的RD喂养小鼠的组织重量的分析显示，在体重量没有变化的情况下，肝脏和附睾白色脂肪组织（eWAT）重量（图1F）显著降低（图1B和1C）。

然而，在ITAD喂养16个月后，肝脏和eWAT重量的下降没有取得统计意义（图1F）。

相比之下，3个月大（图1G）和18个月大（图1H）的小鼠分别以HFD喂养ITAD 8个月和6个月，与Con小鼠相比克制体重获益。

为了确定ITAD喂养是否增加了肌肉质量，我们对小鼠进行了X射线CT扫描。CT重建证实，ITAD喂养RD 12个月后，腹部（Abd）和肩胛（Sca）平面的总脂肪量和皮下脂肪（sWAT）量减少（图1I）。

CT还显示，与Con相比，ITAD喂养小鼠的Sca平面和Abd平面上的瘦体重显著增加（图1J）。

因此，ITAD喂养使年龄和饮食相关的能量失衡正常化。

ITAD摄食影响昼夜自噬

因为ITAD喂养提供了两个阶段的中间禁食，从而激活自噬，我们测试了ITAD喂养是否、以及何时刺激自噬。

我们在24小时内的6个时间点（上午7点、上午11点、下午3点、下午7点、晚上11点和凌晨3点）进行的初始qPCR分析显示，在ITAD喂养的小鼠中，自噬相关基因Lc3和Beclin1的表达在第一个喂养窗口期间适度增加。

因此，我们通过LC3-II通量分析，在6个时间点中的每个时间点对暴露于或未暴露于溶酶体抑制剂的肝脏进行了24小时的自噬活性的综合测试。

对接受ITAD喂养8-10个月的不同小鼠池进行的LC3-II通量分析显示，从早上7点到11点，自噬通量逐渐增加，并维持到下午2点，随后自噬通量稳步下降，直到晚上7点，其水平低于即食小鼠。

晚上7点以后，喂食AD的小鼠的LC3-II通量逐渐增加，在凌晨3点达到峰值。通过比较两组中LC3-II通量的振荡，我们注意到ITAD喂养的小鼠中，自噬通量的相位发生了明显的变化，其特征是上午8点到10点喂食相关的自噬诱导，与饥饿期间自噬的典型增加明显不同。

与上午11时的最大自噬通量一致，早在ITAD喂养4个月后，上午11时GA、iWAT和中叶下丘脑（MBH）的Atg基因表达增加。

上午11点，喂食ITAD 4个月的小鼠的几个组织中的Beclin1蛋白水平也不同程度地增加。

全组织自噬通量分析显示∼自噬物质p62的通量增加2.5倍，单位为MBH，棕色脂肪组织中LC3-II通量增加3倍，并且到上午11点，接受ITAD喂养8个月的小鼠体内GA中LC3-II通量增加2倍。

研究还发现了其他一些列的变化。

ITAD喂养促进了iWAT褐变。

ITAD喂养增加了eWAT中的M2巨噬细胞标记物。

ITAD喂养可增加骨骼肌中的II类B型纤维。

ITAD喂养增加了eWAT中的M2巨噬细胞标记物。

ITAD小鼠肝脏的主动脂肪吞噬和脂肪生成减少。

该研究表明，不需进行热量限制, 一日两餐可以预防代谢综合征。

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参考文献

System-wide Benefits of Intermeal Fasting by Autophagy

Nuria Martinez-Lopez, Elena Tarabra, Miriam Toledo, Marina Garcia-Macia8, Srabani Sahu, Luisa Coletto, Ana Batista-Gonzalez, Nir Barzilai, Jeffrey E. Pessin, Gary J. Schwartz, Sander Kersten, Rajat Singh