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道与魔，T细胞杀入肿瘤之路

Lieke L. van der Woude, Mark A.J. Gorris, Altuna H

2017-11-07

肿瘤免疫治疗是一个迅速发展的领域。尽管前景充满希望，但目前长期有有效反应的比率仍然只有20 - 40%左右。

肿瘤中的免疫细胞的情况是多样性的，影响免疫治疗的预后和预后。

研究免疫细胞迁移到肿瘤微环境TME的机制是重要的。

有些药物在做临床前和临床试验，它们被用来调控免疫细胞在TME中的情况。这些可以作为单药治疗，但与其他疗法结合使用效果可能会更好。

肿瘤微环境：“热”与“冷”肿瘤

肿瘤在对免疫系统保持警觉的情况下发展，通过逃避抗肿瘤免疫反应而得以茁壮成长。研究因此转向更好地了解构建免疫反应的肿瘤微环境TME中免疫细胞的情况。

肿瘤大体可分为“热（T细胞被激发）和冷（T细胞未被激发）肿瘤。热的肿瘤有丰富的肿瘤渗透淋巴细胞（TIL），并显示出一个初始免疫反应，可以通过上调免疫检查点或增加抑制免疫细胞数量来弱化这些反应。

相比之下，冷的肿瘤则是预先存在的TILs的数量不够。

冷的肿瘤可以进一步细分为免疫排斥的免疫表型和无知的表型。有很多原因让肿瘤变“冷”。

免疫无知表型似乎根本没有激活和召集T细胞，而免疫排斥型T细胞则被吸引到被肿瘤的周边，但却不渗透。

趋化因子：为T细胞提供“邮政编码”

细胞能在各种环境信号的作用下迁移，趋化因子可以作为T细胞和其他免疫细胞的“邮政编码”。免疫细胞表达趋化因子受体和趋化因子配体的多种趋化因子受体，与血管结合并向周围组织迁移。

幼稚T细胞表达了一组不同于效应或记忆性T细胞的归巢受体。

TME也为归巢T细胞制造了细胞因子和趋化因子的特定偏移。

除了趋化性，肿瘤产生的趋化因子可能会误导激活的T细胞到肿瘤周围的基质细胞。例如，通过围绕胰腺肿瘤的间质细胞生产CXCL12吸引效应T细胞，防止T细胞进入肿瘤核心。

为了逃避T细胞渗透，肿瘤可以通过不同的方式，改变其趋化因子表达图谱。例如CCL2，利用活化氮，被亚硝基化，减少对效应T细胞（不是MDSCs）的化学吸引作用的。

利用效应T细胞召集趋化因子是一个有趣的研究方向。

血管：肿瘤微环境的途径

脉管系统是免疫细胞向靶组织运输的关键所在。肿瘤诱导的血管生成会影响T细胞的迁移和靶向过程。

内皮细胞表达与它们所在的组织相对应的血管配体。肿瘤影响肿瘤内皮细胞表达配体的种类和数量，导致T细胞不能附着在肿瘤血管，阻止它们到达肿瘤。

肿瘤也诱导了一种特殊形式的血管，称为高内皮微静脉（HEV）。HEV与第三级淋巴结构（TLS）有关，似乎对T细胞迁移有积极影响.

肿瘤内皮细胞抑制T细胞迁移的另一种机制是通过上调Fas配体（FasL）来建立肿瘤内皮细胞死亡屏障。

在TME中，这是伴随着减少的效应T细胞和相对增加Tregs（表达量较高的抗凋亡基因）。

在高水平的肿瘤诱导的VEGF的影响下，形成了异常的渗漏血管。抗血管生成治疗最初是在这种假设下发展起来的，它可以阻止肿瘤诱导血管的形成，从而使肿瘤的营养物质耗尽，并消耗掉氧气。

然而，一个互相矛盾的作用发生了：该治疗有助于促进肿瘤的缺氧微环境，降低了T细胞渗透。

低剂量的抗VEGF可诱导正常血管，降低促进缺氧和增加免疫细胞和其它治疗剂到达TME。

控制T细胞流量

TME通常有免疫抑制细胞，它们对T细胞的迁移、增殖与活化产生负面影响。这些细胞包括巨噬细胞、DC、肌源干细胞和调节性T细胞。

然而，也有免疫细胞对T细胞迁移有积极的影响。粒细胞在肿瘤免疫中的作用早已被忽视，但这些细胞也能影响T细胞的迁移。在这些情况下，肿瘤似乎作为一个永久性的炎症部位，这些粒细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞）可以导致慢性炎症反应。

这通过抑制T细胞的增殖和Tregsd的吸引力，有助于免疫逃避，利于肿瘤的生长和转移，为肿瘤转移铺平了道路。

肿瘤嗜酸性粒细胞增多与多种癌症预后良好有关，但在一些研究中也报道了较差的临床结果。

总的来说，粒细胞的异质性、可塑性和多重作用使它们既是一个具有挑战性的目标，也是一个有希望的免疫治疗靶点。

最终目的地：肿瘤微环境TME

我们了研究T细胞迁移到TME的不同的机制，也要注意，在TME中，T细胞必须能够生存和增殖，保持足够数量应对抗肿瘤免疫反应。

TME有很多机制，制造敌对的环境，导致T细胞耗竭。最著名的是表达T细胞上的PD-1和肿瘤细胞的PD-L1.

许多人类癌症可以表达IDO，这与晚期疾病有关.

需要注意的是，还有其他已知和未知因素的影响T细胞迁移，如其他淋巴细胞亚群（如NK细胞和NK-T细胞）、微生物和先前暴露于某些病毒的免疫系统。

先前存在T细胞发炎的肿瘤患者对提高免疫治疗的疗效有利。也有必要寻找联合治疗的目标，为没有T细胞非炎症的肿瘤患者带来希望。

总之，影响T细胞迁移进入肿瘤微环境TME的变量有很多。趋化因子能吸引T细胞进入肿瘤部位，肿瘤内在通路可能影响局部趋化因子的组成。

肿瘤血管可能阻碍T细胞迁移。其他免疫细胞和肿瘤衍生分子可以阻止T细胞增殖和存活。重要的是要更好地理解这些机制，以便有针对性地治疗。增强T细胞渗透可提高免疫治疗的反应率，并增加生存率。

参考文献

Migrating into the Tumor: a Roadmap for T Cells

Lieke L. van der Woude, Mark A.J. Gorris, Altuna Halilovic, Carl G. Figdor, I. Jolanda M. de Vries I. Jolanda M. de Vries, Cell 201711